22 Oct, 2018

Письмо британского Общества прав пациентов с заболеваниями щитовидной железы в Королевский колледж врачей

От сайта ЛИОТИРОНИН.РФ: Предлагаем вниманию читателей нашего сайта письмо британского сообщества пациентов с заболеваниями щитовидной железы в Королевский колледж врачей. Содержание письма: перечисление фактов, которые проигнорировала медицинская наука, - о преимуществе Т3 и Т3+Т4 терапии для больных гипотиреозом. Письмо содержит также предложения по более развернутой характеристике гипотиреоза, уточняющей те моменты, которые также проигнорированы медицинской наукой. Из-за неточностей в описании гипотиреоза и ошибок в его лечении в Англии страдают четверть миллиона (250000) пациентов.

  

Charity Registration Number 1138608

 

Общество по защите прав пациентов с заболеваниями щитовидной железы (Thyroid Patient Advocacy, далее - TPA ) бросило, наконец, вызов Королевскому колледжу Врачей (Royal College of Physicians, далее - RCP) раз и навсегда, поскольку между эндокринологами и четвертью миллиона пациентов, которые продолжают страдать от симптомов гипотиреоза, даже после рекомендованного лечения, существуют давние  разногласия.

Учебная  программа колледжа RCP приводит  к ошибкам врачей.

 

Из присяги выпускников Королевского колледжа врачей:

«Мы будем способствовать улучшению сферы здравоохранения и здоровья населения. Мы будем добиваться  улучшения в  освоении профессиональных навыков, знаний и следовать руководствам   врачей в сложных ситуациях  и поощрять положительные изменения, основанные на достоверных фактах»...

«Наша историческая миссия - обеспечение медицины  самыми высокими стандартами - практически остается совершенно неизменной... Наша стратегия будет гарантировать, что мы по-прежнему будем выполнять ключевую роль в предоставлении лучших услуг здравоохранения в современном мире»

 

Учебная программа RCP обманывает ожидания врачей

ТРА считает, что образовательная подготовка врачей  по теме  проблем  щитовидной железы,  является ущербной из-за неудачной учебной программы RCP[1] и идет вразрез с требованиями общего Медицинского Совета.[2]

В учебной программе RCP нет упоминания данных, относящихся к физиологии  действия гормонов после их приема и их периферического метаболизма. (Эутиреоидный гипометаболизм)

Нет указаний в «Карте Медицины»[3] (аккредитована RCP)  относительно рекомендаций по  диагностике и лечению  «Эутиреоидного гипометаболизма». Потребность в «других гормонах щитовидной железы» описывается медицинской наукой[4-6], как неоспоримый факт для устранения нарушений соматических функций [7-13].

Медицинской науке  об «Эутиреоидном гипометаболизме»(Euthyroid hypometabolism - EH) было известно давно, более 60 лет, и врачи-практики  были осведомлены  о неадекватной монотерапии Т4. Эти научные данные были проигнорированы.

Однако, такая  практика не только не исчезла, но и была закреплена Колледжем RCP.[15]

Хотя утверждается, что политика RCP относится только к первичному гипотиреозу, то есть сделаны ограничения, которые не выходят за рамки первичного гипотиреоза.

Большинство пациентов с симптомами гипотиреоза диагностируются  и лечатся  разумно, однако, многие не удовлетворены своим лечением.[16]

Общепринятый дифференциально-диагностический протокол[17] требует от врачей изучения ВСЕХ физических проблем больного, и рекомендует, чтобы ВСЕ возможные причины появления симптомов у пациента  были  перечислены и научно обоснованы[18-21], чтобы не  обвинять больных в фиктивности их жалоб и,  в оправдание врачей,  расценивать эти жалобы,  как «функциональные соматотрофные расстройства», об этом  жестко отметил профессор P.Weetman в своей статье «В любом случае - это гормоны щитовидной железы ?» [22]

Тот факт, что психические проблемы у пациентов не могут быть объективно выявлены,  требует, чтобы они рассматривались, как диагноз последней инстанции. Шарп и др.[23] указали, что «проблему можно назвать, как ‘необъяснимую’ после того, как болезнь была исключена. Исторически сложилось, что то, какие болезни (и средства их выявления) можно исключить, зависит от состояния медицинской науки» и того, что медицинская практика готова принять. Современная медицинская наука показывает, что есть и другие возможности, но [24-26] медицинская  практика игнорирует или отвергает их.[27-29]

Однако, игнорировать это непристойно, потому что существует множество контрпримеров различных больных.[30-32]

В RCP программе отсутствует  возможность определения у больных:  дефицита железа, ферритина[33-36], витамина  В12[37], витаминa  D3[38], фолиевой кислоты[39,40],  магния[41], меди[42,43],  цинкa[44,45], как причинa остаточных симптомов у пациентов, или, что должны быть исследованы причины апноэ во сне[46], депрессий[47], недостаточности надпочечников[48],  относительной надпочечниковой недостаточности[49], кандидоза Candida albicans[50] , преддиабета (или сахарного диабета)[51] или глютеновой болезни[52] , не говоря уже о других возможных причинах, таких как повреждение митохондрий[53] или эутиреоидный гипометаболизм.[4,5]

В идеале, если такие исследования будут выполнены, то останется только одна причина болезни, и  эта причина  излечивается. Если не найдено ни одной возможной причины заболевания, то список  должен быть проверен на законченность и полноту. Неспособность решать эти вопросы говорит о неспособности соответствовать стандарту диагностической  помощи, в то время как более четверти миллиона пострадавших в Великобритании остаются недовольны тем, как они себя чувствуют. Они рассказали про свои "нормальные" анализы крови (часто измеряется только ТТГ), и что их симптомы "неконкретные", или связаны с депрессией, перееданием, или они - пациенты других врачей, и что они преувеличивают свое плохое состояние.

Из-за несовершенства  учебного плана и пристрастия  эндокринологов к «неспецифическим»  симптомам, пациентам назначают Прозак при депрессии; Амитриптилин, фибромиалгин; противовоспалительные препараты при мышечно-скелетных болях; пероральные контрацептивы при нерегулярных менструациях; низкие дозы  антибиотиков для лечения акне; Виагру при потере либидо; Риталин для ADD; Аллопуринол для лечения подагры; и/или Lipitor при повышенном холестерине и другие препараты, слишком многочисленные, чтобы их упоминать. 

Если эти назначения  прокалькулировать, то можно насчитать миллионы фунтов, и эта сумма возлагает тяжелое бремя ответственности на Государственную Службу Здравоохранения (National Health Service, далее  - NHS).

RCP допускает, что «Если у пациентов после соответствующего лечения тироксином остаются жалобы, они должны  быть обследованы, чтобы найти и лечить причину»,[15] но в учебном плане не указывается, какие тесты могут помочь в дальнейших исследованиях.  

RCP не сделали ни одной попытки применить имеющиеся научные данные, касающиеся диагностики и терапии, использования T3 или природных экстрактов  щитовидной железы  для тех пациентов, которые плохо себя чувствуют на монотерапии T4. Этот массовый  отказ от имеющихся научных данных, можно назвать медицинской халатностью.[54-149]

По нашему мнению, точка зрения RCP и Эндокринологического сообщества на проблемы болезней щитовидной железы, является слишком узкой. 

TPA подготовила  совместно с американскими  учеными Таблицы (см. приложение ‘A’). Они  начинаются с привычной оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа и распространяются через места периферической конверсии; места периферических клеточных рецепторов гормонов, и периферических клеток, при поддержке надпочечников и утилизации отходов. Хотя это не полный ответ на проблему образования, но мы считаем, что это отправная точка, и  рады, что  RCP включила  это в свою программу.

Проблему  осложняет  еще и «Руководство по тестированию Функции Щитовидной железы» (июль 2006), British Thyroid Association (Британская ассоциация щитовидной железы, далее - BTA), Ассоциация Клинических Биохимиков (ACB) и British Thyroid Foundation (Британский фонд щитовидной железы, далее - BTF),[150] в котором также игнорируется базовый медицинский протокол - дифференциальная диагностика. Принципы, описанные в этом Руководстве, предполагают, что у больного при приеме тиреоидных  гормонов функции периферического метаболизма никогда не подведут, тем самым игнорируются все другие возможные причины появления симптомов гипотиреоза. ВТА считает, что это частично связано с неточностями формулировок, которые  в настоящее время используются для описания «гипотиреоза» (см. раздел Языковые разночтения). 

RCP предлагает мало достоверной информации и имеющихся научных данных о том, как  использовать Лиотиронин (T3) и/или естественный гормон  щитовидной железы для тех больных, которым не помогает монотерапия T4.

Эндокринологи  обманули ожидания больных с симптомами Гипотиреоза

В Великобритании нет официального Руководства, касающегося  диагностики и лечения людей, страдающих от симптомов гипотиреоза. Вместо этого врачи вынуждены опираться на согласованные заявления, составленные независимой группой экспертов. Все системы оценок, в том числе Всемирной Организация Здравоохранения (ВОЗ),  консенсусов  и экспертных мнений признанных авторитетов, это -   беднейший уровень доказательств, поскольку они не признают новые концепции и лечение, основанные на современных исследованиях, опубликованных в медицинской литературе.[150-156]

Недавний пример, когда фонд BTF объединился с «NHS Choices» и представил в интернете онлайн Клинику по заболеваниям щитовидной железы (январь 2012) [157], которая, как выяснилось, вскоре потерпела фиаско. 

Группа экспертов, взятых из членов ассоциации BTA, чувствовали себя подавленными из-за огромного количества вопросов, и были не в состоянии вступать ни в какие дискуссии,  как это положено на форуме. 

Онлайн клиника лишь подтвердила мнение, что недостаточный уровень профессиональной подготовки, а в результате плохой, или неправильный диагноз или лечение отражается на здоровье более четверти миллиона пациентов в Великобритании. 

Эта точка зрения была озвучена д-ром Кербель (GP представитель британского Фонда Щитовидной железы),[157] который извинился за то, что «количество недовольных больных становится больше» и признался: «вокруг  еще много некачественных практиков, потому что существуют проблемы с обучением и образованием, и что все это зависит не только от недостатка знаний, что не хватает  опыта, подготовки и обучения, нужно делать все в комплексе, чтобы управлять информацией в трудных и сложных условиях».

ТРА убеждена, что все зависит от проблемы недостатка знаний и  подготовки, но не до какой же степени, чтобы  это было неизвестно в течение значительного периода  времени. Однако, Королевский  колледж Врачей (RCP), генеральный Медицинский Совет (GMC), BTA и специалисты эндокринологи  в целом, не смогли решить эти проблемы, тем самым вызывая ненужные страдания  у пациентов и причиняя им реальный вред, отказав им в диагностике и правильной терапии гормонами щитовидной железы.

Языковые разночтения

E.Pritchard в работе "Лингвистическая диагностика тироксин-резистентного гипотиреоза",[158] опубликованной в Thyroid Science, отметил серьезную ошибку, которую  врачи и исследователи допускают в разработке концепций   гипотиреоза и в лечении тиреоидными гормонами.

Логический анализ продолжающегося медицинского курса [159] и Руководства Медицинской Практикой при Гипотиреозе[160-167] показывает, что они не прозрачны [158]

Существуют полное непонимание двух физиологически разных определений  «гипотиреоза», которые были равнозначны до 1967 года. Определения, даваемые RCP и ВТА, НЕ являются равнозначными.

RCP (Лондон) определяет гипотиреоз как: "клинические последствия недостаточной секреции щитовидной железы".

Это узкое определение, которое предусматривает лечение только препаратом T4. 

ВТА же определяет гипотиреоз как "клинические последствия недостаточного уровня тиреоидных гормонов в организме".

По нашему мнению, такое  широкое симптом-ориентированное определение  BTA не может  называться гипотиреозом. Медицинский Энциклопедический  Словарь Тейбера предполагает, что недостатки в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, плюс потенциальные недостатки в периферическом метаболизме и периферийных рецепторах гормонов, признаны наукой и называются «Эутиреоидным Гипометаболизмом» (EH).

ВТА в своем определении не предусматривает каких-либо средств  диагностики или терапевтических рекомендаций больным с нарушениями клеточного ответа на гормоны щитовидной железы. Терапия Т4 решительно НЕприменима  к "EH", и может быть сомнительной даже у лиц с симптомами гипотиреоза.[4,5]

В 1997 году эндокринологи  пытались  соотнести классические симптомы и физическое  состояние больных  гипотиреозом с современными анализами крови на гормоны  щитовидной железы. Это было первое исследование за  почти 30 лет, в течение которого  врачи хотели  продемонстрировать клиническую эффективность тестов функции щитовидной железы. Результаты были опубликованы в Журнале Клинической Эндокринологии:

«Это представляет особый интерес, поскольку  у некоторых пациентов с тяжелым  биохимическим гипотиреозом  
были  только мягкие клинические признаки, в то время, как у других больных с незначительными биохимическими  
изменениями, были довольно тяжелые клинические проявления заболевания. Таким образом, мы предполагаем, что
тканевый гипотиреоз в периферических органах-мишенях должен индивидуально отличаться у каждого пациента.
Таким образом, клиническая оценка может быть различной  при индивидуальной выраженности метаболического

гипотиреоза».
[168]

Это отличная иллюстрация ЕН,  авторы даже не осознали этого. Нет никакого сомнения в существовании периферических гормонов и периферического метаболизма T4 в T3. Есть много легкодоступных ссылок. ЕН, оказывается, довольно частое явление, но эндокринологи по-видимому, не знали о его существовании.

Обратите внимание, что резистентность к гормонам щитовидной железы (THR) – напротив, редкое явление[169] и физиологически отличается  от EH и не надо их путать.[4,5]

В RCP должны либо отказаться от теории недостатка периферических гормонов щитовидной железы, либо начать эту  диагностику и правильное  лечение больных. 

Действительность медицинской науки и потребность в лингвистической помощи должны все же пройти через авторские комитеты по гипотиреозу. На своем веб-сайте RCP излагает их Клинические Руководящие Стандарты.[170] 

Для RCP существует острая необходимость указать, какой Руководящий стандарт был использован для утверждения Диагностики и Лечения Первичного Гипотиреоза.[170]

Если язык, используемый для описания этих стандартов,  был точен, то эта проблема исчезнет. Если эндокринологи будут продолжать эту неясность, то пациенты с продолжающимися симптомами гипотиреоза будут обречены на бесконечные страдания.

Ответственность в соответствии с Законодательством о причинении вреда

Закон о Нарушений законных прав гласит среди прочего, что люди или организации (в данном случае RCP), «должны знать или должны были знать»[171] об имеющихся фактических данных и современных научных знаниях, чтобы такие рекомендации, которое не причиняли вреда  пациентам и не приводили бы к нарушению их законных прав. Игнорируя все это в дальнейшем, программное заявление RCP демонстрирует многочисленные  нарушения законных прав больных. 

Мнение TPA заключается в том, что те четверть миллиона пациентов, с продолжающимися симптомами гипотиреоза, которым не было предоставлено соответствующее лечение, могут считаться пострадавшими от неправомерных актов RCP, BTA и др., и должны  получить  компенсацию через суды.

RCP и ВТА:

  • Проигнорировали мнение медицинской науки о провале монотерапии Т4 
  • (Kirk & Kvorning, 1947),[172] (Means, 1954),[173] (Baisier и др., 2001).[174] 
  • Проигнорировали бо́льшую активность T3 по сравнению T4 (Брутто & Питт-Реки, 1953).[175]
  • Проигнорировали существование эутиреоидного гипометаболизма (Goldberg, 1960).[4,5]
  • Проигнорировали физиологию, описанную (Рефетофф, 1957[176] и Braverman 1970)[177], в которой указывается, что  щитовидная  железа связана  с периферийными, симптом-продуцирующими клетками.
  • Проигнорировали  14% больных, кто недоволен Т4 монотерапией (Saravanan, 2002).[178]
  • Проигнорировали  необходимость долгосрочных исследований, которые показали бы  неудачи эндокринологов  в  смягчении симптомов гипотиреоза (Baisier, Hertoghe, и Eeckhaut, 2001)[174] показали, используя  клиническую  и лабораторную  диагностику, что лучшее лечение больных - использование  T3.
  • Игнорируются  существование многочисленных  последующих исследований, связанных с особенностям периферического преобразования или метаболизма T4 в T3 и функции периферических клеточных рецепторов. [54-149] 
  • Игнорируются контрпримеры  лечения  больных, у которых терапия была успешней с использованием Т3, а не Т4.[179]
  • Игнорируются  результаты, показывающие, что внутриклеточная  химия зависит от  T3, а не от T4.[4,5]
  • Игнорируются требования протокола дифференциальной диагностики.[17]
  • Игнорируются  лингвистические и логические стандарты помощи.[158]
  • Проигнорирован  очень распространенный синдром щитовидной железы и надпочечниковой недостаточности,[48-49] который наблюдается и практикуется медициной, как искусство и который из  основного лабораторного диагностического метода стал играть второстепенную роль.[180]
  • Игнорируются научные исследования, показывающие, что вышеуказанный  синдром имеет глобальные последствия.
  • Проигнорирована надпочечниковая недостаточность[181] с дисбалансом  других гормонов, вероятность наличия  системного кандидоза и дисбиоза, малабсорбция  и пищевая аллергия, все это играет взаимосвязанную роль.
  • Игнорируют свои Обязанности помощи.[182]

 

Существуют доказательства того, что ВТА и RCP:

  • Создали иллюзию, что T3 повсеместно неэффективны. (Различные анти-Т3 исследования и мета-анализы, около 2000-2006 гг.)
  • Фактически запретили всю терапию  T3 с учетом лечения даже тех, кто в ней нуждается.

И далее, плюс как обслуживание высшей халатности, типа «знали или должны были знать», эндокринологи приговорили четверть миллиона пациентов влачить жалкое существование.

Приверженность RCP и ВТА к Ложным Заявлениям

Позиция RCP заключается в том, что они не поддерживают использование природных экстрактов щитовидной железы или Лиотиронина (T3) без дополнительных уточнений, опубликованных исследований. 

TPA озадачен этой позицией, поскольку нет никакого изданного и утвержденного исследования, которое показало бы, что замена T4 безопасна и эффективна для всех пациентов.

Однако исследования показывают, что для многих людей, T4 является вредным и неэффективным, следовательно, тезис о том, что T4 является безопасным и эффективным для всех пациентов – это ложь.[183-192]

RCP и ВТА долгое время утверждали, что монотерапия Т4 эффективна для большинства больных гипотиреозом. Из четырех исследований  применения препарата T4 против препарата T4/T3, опубликованных в 2003 году, замена T4 оказалась неэффективной для многих больных гипотиреозом.[193,р.14]

Однако, по крайней мере, в  шести других исследованиях было показано, что это верно.[194-200]

Из-за  отсутствия  искренности  и лингвистических искажений продолжают  ухудшаться отношения между врачами и пациентами; искаженное представление T3, как неактивного  гормона, и утверждение, что T4 активен является нонсенсом.

Организация "AGREE (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) Instrument"[201] предоставляет проверенную и согласованную на международном уровне основу для оценки качества клинических руководств. В соответствии с ней, все рекомендации должны быть связаны  со списком  ссылок, на которых они основаны. Но политика Колледжа RCP такова, что такие ссылки не предоставляются. Это делает её рекомендации недействительными.

Три года назад, в "новом" отчёте  RCP  - "Инновации для Здоровья",[202] обнаружено, что:

  • "Больные беспокоятся о том, как получить доступ к наиболее эффективным медикаментам для их конкретных нужд;
  • Врачи хотят быть более свободными, чтобы назначать наиболее эффективный препарат, основываясь только на клинических потребностях;
  • Больные хотели бы получить больший выбор, в том числе, выбор между дженериком и фирменным препаратом  того же  класса;
  • Больные обеспокоены тем, что стоимость может быть более важной, чем эффективность при назначении или доступе к лекарствам;
  • Больные желают, чтобы государство сделало лекарства  доступными повсеместно.

Стратегия медицины всей Великобритании  в состоянии решать эти проблемы с  созданием новой Medicines Technical Advisory Group (MTAG), вовлекая профессиональную медицину, фармацевтическую промышленность, регулирующие органы  и  организации пациентов. Объединенная рабочая стратегия провела бы неиспользованную экспертизу через многие организации. Это могло бы разрядить конфликт, обеспечить площадку для конструктивного обсуждения, повысить прозрачность и укрепить доверие".

ТРА должна  приветствовать такую стратегию.

В своей отчетности на веб-сайте BTA[203] RCP утверждает, что синтетические T3/T4 и Armour Thyroid (а также Erfa ‘Thyroid’, Nature Thyroid и Westhroid) работают не лучше, чем монотерапия T4, представлены как факт, но не обоснованы.

Эти заявления способствовали убеждению местных эндокринологов, что от T3 нет никакой пользы, и одно только это, возможно, вызвало больше  страданий и дисфункций у больных, чем любая другая грубая ошибка  в истории медицины. Научные факты явно показывают ложность этих заявлений.[204]

Отказ RCP принять во внимание эти исследования можно расценить, как мошенничество.

Д-р Джон Лоу неоднократно просил, чтобы Исполнительный комитет ВТА отреагировал  на определенные моменты в опровержении, которое  он написал им в заявлении, но получил только подтверждение от доктора Allhabadia, который пообещал дальнейшее рассмотрение вопроса после консультаций с RCP.[205]

Эти консультации еще не состоялись, и должны быть организованы  в срочном порядке, с целью рассмотрения  вопросов  о внесении изменений в заявления ВТА или же их удаления.

Министерство здравоохранения и доктора, признают, что заявления RCP и BTA с научной точки зрения точны, решения их принимаются от имени пациентов, но они отрицательно влияют на их здоровье и благополучие.

BTA в своих заявлениях упоминает клинические испытания, на которые непосредственно опираются  его заключения, но не в состоянии привести какие-либо из них. Медицинская литература содержит, по крайней мере, двадцать два сообщения об исследованиях, в которых ученые сравнили эффективность и безопасность терапии  различными гормонами щитовидной железы.[206-218]

Среди исследований по сравнительной терапии были монотерапия T4, сушенные тироидные препараты натурального происхождения (Natural Thyroid), а также  сочетание синтетических T4/T3. 

Однако, вместо того, чтобы сослаться на эти исследования,  Комитет процитировал только две статьи, в которых авторы представили  новые исследования, где они сравнили монотерапию T4 с синтетическими препаратами T4/T3. Одна из этих статей - обзор исследований, проведенных Escobar-Morreale и др.,[185], а также отчет о мета-анализе от Grozinsky-Glasberg и др.[195] (см. Приложение 'B').

Только эти две публикации рассматривали лечение синтетическими T4/T3 и НЕ должны были быть включены в заявление BTA в официальный сравнительный отчет "Натуральные препараты"/"Монотерапия T4".

Обе публикации содержат фактические ошибки и несбалансированное представление данных, ограничивая или исключая вовсе те данные, которые благоприятны в отношении комбирированной терапии T4/T3. Конкретные примеры этих ошибок включены в опровержение доктора Lowe's.[196]

Фактически утвержденная монотерапия T4, даже для пациентов с продолжающимися признаками гипотиреоза, как рекомендуют Grozinsky-Glasberg и др.[195], в действительности ослабляет организм человека и снижает врожденную способность человека бороться с болезнями, особенно с такими «великими убийцами жизни», как диабет и болезни сердца.

Колледжу RCP, Исполнительному комитету ВТА, господам Escobar-Morreale, Grozinsky-Glasberg и др. следует исправить  свои лживые утверждения об этих фактах, а также от искаженного представления данных, относящихся к этим выводам. 

Пациенты имеют право извлечь пользу из руководящих документов по медицинской теории и практике, которые с научной точки зрения правильны, точно описаны, логически последовательны, не содержат каких-либо натяжек или преувеличений.

Дефектные T4/T3 исследования

RCP утверждают, что единственным доказательством во всех соответствующих медицинских исследованиях это  - 11 клинических исследований по методу случайной выборки, которые сравнивают монотерапию T4 с комбинацией T4/T3. Это настолько смехотворно, что к такому заявлению нельзя отнестись серьезно.

В T3-T4 мета-анализе, авторы нашли 501 документ  и отклонили 490, утверждая, что они не были основаны на контролируемых исследованиях по методу случайной выборки. Таким способом они проигнорировали 98% доступных и относящихся к делу медицинских исследований на этой псевдонаучной основе.

Присутствует явное расхождение между описанием ситуации [219]

(«У некоторых пациентов симптомы гипотиреоза, сохранятся, несмотря на терапию Т4»)

и получаемым заключением[219]

(«монотерапия T4 остается наилучшей терапией для лечения клинического гипотиреоза»). 

То есть те, у  которых остаются  симптомы заболевания  на Т4 монотерапии, должны продолжать страдать.

Менее 1000 пациентов были изучены из тех потенциальных миллионов, которые есть по всему миру. Таким образом, эти исследования, следуя индуктивной логике, являются объектами для  контрпримеров. А у TPA уже есть около 2000 контрпримеров против монотерапии T4.[14]

Важным фактором при разработке исследований является выбор объекта. Объектами были выбраны такие люди с заболеваниями щитовидной железы, которые были удовлетворены своей терапией. Такой подход в значительной степени отсеивает из рассмотрения тех, кто страдает нарушениями клеточного ответа на гормоны щитовидной железы.

Предметом отбора для анти-Т3 исследований были в основном больные:

  • С деструкцией или резекцией щитовидной железы  по сравнению с недавним про-T3 исследованием, в котором не было таких субъектов;
  • Хорошо чувствовавшие себя на монотерапии Т4;
  • Терапевтический уровень Т3 которых по сравнению с Т4 был снижен в исследованиях  в Национальном институте Здоровья (NIH);
    При этом статистическим методом игнорировалась малая частота наблюдений.

Поэтому эти  исследования являются дефектными и не отражают у больных дефицитных состояний периферического метаболизма или сопротивления  периферических связей  «гормон-рецептор». 

Недостатки и изъяны этих исследований проявлялись на всех этапах: подбор объектов, выбор методов лечения, статистика, выводы. 

Учитывая низкие уровни возникновения проблем у объектов, они должны были искать среди них исключения, а не определять по-среднему.

Второй вопрос – это вопрос сравнения. По данным литературы,  соотношение гормонов щитовидной железы Т4 к Т3: 14:1. 

В других  исследованиях используются иные  коэффициенты, как 10:1 или 5:1. Однако, по словам Celi,[220] относительное терапевтическое соотношение должно быть 3:1.

Рассматриваемым  объектам было предложено лечение с таким соотношением T4/T3. Уровни дозировки T3 были достаточно низкими, как правило, ниже начальной дозы для взрослых (кроме детей или пожилых людей). При таком подходе статистическое усреднение делает любое улучшение незначительным. 

Использование для исследований объектов с первичным гипотиреозом еще не значит, что у него присутствует недостаточность периферического метаболизма или резистентность к периферическим рецепторам гормонов. Они физиологически отличаются.

Давно прошло то время, когда эти дефектные исследования принимаются во внимание.

Подтверждающие исследования

Почти десять лет назад, лабораторные эксперты, и комиссия ведущих эндокринологов выдали рекомендации по референтным значениям интервала  ТТГ -- высоким  значением является от  2.5 до 3.0 с верхним значением от 5,0 до 5,5. С тех пор на основании этих показателей гипотиреоз называют субклиническим/средним/пограничным с множеством рисков для здоровья, в том числе он связан с бесплодием, диабетом, высоким уровнем холестерина, болезнями сердца. Недавний мета-анализ изучил более 55 000 субъектов в 11 исследованиях и показал, что субклинический гипотиреоз связан  с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности (особенно, если ТТГ 10мМЕ/л или более ).[221]

Итак, почему RCP и ВТА не дадут научных доказательств того, что ведущие эндокринологи неправы и именно рекомендуемый RCP референтный интервал ТТГ правилен (от 0,5 до 10,0)? Таких доказательств не существует! RCP и БТА рекомендует  референтный интервал ТТГ, не имеющий себе равного где бы то в мире.

В других последующих исследованиях по 15106 объектам,[222] выяснилось, что ТТГ в пределах референтного диапазона прочно ассоциируется с риском будущего гипотиреоза. Показания ТТГ на нижней границе диапазона могут быть связаны с повышенным риском развития гиперфункции щитовидной железы.

Рекомендуемое лечение монотерапией Т4 не в состоянии признать, что не у всех больных  происходит его конвертация в  достаточно активный Т3 -- Joffe и др.(1985);[223] Cooke и др.(1992);[224] Gelenberg (1992);[225] Dommisse (1993);[226] Whybrow, (1994);[227] даже у лабораторных крыс Escobar-Morreale и др.(1996).[68]

Обычное измерение свободного Т3 в качестве скрининга или контроль за лечением больных с симптомами гипотиреоза, быстро подтвердит это. Но, RCP и БТА продолжают своё отрицание! Это делает из их стандартов посмешище.

Существуют также  случаи  неудовлетворенности монотерапией Т4 среди врачей - это отражено в статьях Chopra (1997),[228] DeGroot (1999),[229] Ridgway, Canaris и др. (2000)[230] и O'Reilly (2000).[231]

В качестве  дополнительных доказательств, в том числе переход к терапии T3, проведено еще одно исследование итальянским мультицентром "Оценка адекватности левотироксин-заместительной терапии у пациентов с центральным гипотиреозом", где сообщается, что "определение, как T4-свободного, так и Т3-свободного  в сыворотке крови больных ... необходимо для более точной диагностики, как до, так и после лечения" (Ferretti и др., 1999).[232] RCP игнорировали эти исследования, что опять же, делает  из их стандартов посмешище.

RCP и DoH также не приняли  во внимание результаты опроса  больных гипотиреозом, проведенного TPA в 2005÷2006 годах. Это исследование подчеркивает недовольство многих пациентов. Этот опрос имеет очень большое значение, потому что окончательно указывает на несоответствия в данных, представленных RCP и ВТА. Этот опрос больных гипотиреозом должен быть признан действительным в качестве опровергающих доказательств по отношению к политике RCP. И это опять делает их стандарты посмешищем!

Из тех 1500 респондентов этого опроса, кто проходит L-тироксин-терапию, отвечая на вопрос: «вы чувствуете, что вы оптимально полностью восстановили свое  здоровье?» 1176 человек (78.4%) ответили «НЕТ».[233]

Контрпримеры к монотерапии T4

Ответственный ученый, если находит контрпример своей идеи, должен либо ограничить, либо отказываться от нее, как неблагонадежной.

ТРА сейчас сопоставляет и сортирует «Реестр контрпримеров к монотерапии T4».[234] Ключевой компонент реестра - готовность пациентов свидетельствовать. Этот опрос применим к тем, кто продолжает страдать  от симптомов гипотиреоза  на монотерапии Т4, а также и тех, кто считает, что симптомы гипотиреоза  были смягчены или исчезли, когда они начали T3 гормональной терапию.

Зарегистрировано почти 2000 контрпримеров монотерапии T4 (март 2012 года) и Карл Поппер, как ученый считает, что у ТРА есть неопровержимые доказательства того, насколько позиция эндокринологов неправильна и опасна и является продолжением практики диктата монотерапии T4, что для всех страдальцев с симптомами гипотиреоза  является пагубным.

ТРА  в настоящее время изучают существование тройных  контрпримеров,  скрытых в Реестре, поскольку они  пытаются  соответствовать медицинского исследования CDR (Challenge, De-challenge, Re-challenge -подход, при котором вводят прием препарата, затем его изымают, а затем вновь вводят, одновременно с мониторингом побочных эффектов на каждом из этапов).[235]

Далее, тройные  контрпримеры повышают весомость доказательств ценности T3.

Итак, наглядно показано, что медицинские доказательства, поддерживающие всеобщий запрет на все T3-содержащие гормональные препараты, что само по себе является нелогичным, неэтичным и бессмысленным, не могут являться окончательными доказательствами, так как контрпримеры продемонстрировали  свою недостаточную надежность.

Самостоятельность медицинских профессионалов

RCP отнял у врачей право высказывать свое профессиональное суждение.[236]  

Согласно  обзору  «Medicines and Healthcare Regulatory Agency (MHRA)»  в разделе  Нелицензированные Лекарства, есть пункт: «врачи  в соответствующих обстоятельствах могут, опираясь на свое профессиональное суждение, прописать нелицензионные лекарства с целью удовлетворения особых потребностей конкретного пациента».[237]

Отнятие у врача его самостоятельности делает политику RCP обязательной к применению. Закон не любит нерешенных вопросов, и будет следовать за  общепринятой интерпретацией. В данном случае – бойкотировать все альтернативы левотироксина натрия. Врач, который осмеливается бросить вызов медицинскому руководству  в интересах пациента, может оказаться в затруднительном положении и понести значительные и дорогостоящие дисциплинарные наказания от GMC, даже если врач лечит своего пациента с этической и научной точки зрения правильно. 

Поэтому врачи опасаются влияния RCP на GMC. Они боятся потерять свою работу и средства к существованию, если  осмелятся проводить  диагностику или лечение больных вразрез политике, которая выходит за рамки первичного гипотиреоза. Страх перед судебным преследованием заставляет их соглашаться. Это согласие препятствует правильной диагностике и лечению больных. Политика RCP, выходя за рамки первичного гипотиреоза, крайне вредна и для пациентов, и для врачей.

Цитата из обращения пациента в «International Hypothyroid Patient Petition»[238]

«Из-за невежества, высокомерия, непонимания врачей  в поисках диагностики и лечения я был доведен до ярости, как лампа накаливания. Даже в качестве квалифицированного специалиста в области здравоохранения, работающего  на крупных должностях,  я  не в силах помешать риску потерять здоровье в долгосрочной перспективе, связанному  с отсутствием лечения; я безмолвен, стерилизован, мне покровительствуют, и я ползаю изо дня в день через то, что раньше было моей витальной и яркой жизнью. Я бы отдал всё, что имею, чтобы обнаружить мыслящего и творческого диагноста, имеющего к тому же сострадание, но это, похоже, полностью за пределами возможностей современного врача.

Боже, помоги нам всем».


 

References  (Ссылки)

1.Joint Committee on Higher Medical Training, «Higher Medical Training Curriculum for Endocrinology and Diabetes Mellitus,» 2003, 5 Saint Andrews Place, Regent’s Park, London NW1 4LB

2.Good Medical Practice: Teaching and training, appraising and assessing. http://www.gmc-uk.org/guidance/good_medical_practice/teaching_training.asp 

3.Map of Medicine: Royal College of Physicians Joint specialty societies. http://eng.mapofmedicine.com/evidence/map/thyroid_disorders1.html

4.Goldberg M, The Case For Euthyroid Hypometabolism, Am J Med Sc October, 1960 pgs 479-493

5.Goldberg M, Diagnosis of Euthyroid Hypometabolism, Am J Obst & Gynec, 81(5): 1053-1058, 1961

6.Baisier, WV, Hertoghe, J., Beekhaut, W., Thyroid Insufficiency? Is Thyroxine the Only Valuable Drug?, Journal of Nutritional and Environmental Medicine, Vol. 11, No. 3, September 2001, pages 159-166

7.Braverman LE, Ingbar SH, Keinwem S, Conversion of Thyroxine (T4) to Triiodothyronine (T3) in Athyreotic Human Subjects, The J Clin Invest, 1970

8.Danzi S, Ojamaa K, and Klein I, Triiodothyronine-Mediated Myosin Heavy Chain Gene Transcription in the Heart, Am J Phys Heart Circ Physiol, Feb 27, 2003

9.Eisenstein Z, Hagg S, Braverman LE, et al., Effect of Starvation on the Production and Peripheral Metabolism of 3,3',5' Triiodothyronine in Euthyroid Obese Subjects, J Clin Endocrinol Metab, 1978, 47(4): 889-893

10.Nomura S., et al. Reduced Peripheral Conversion of Thyroxine to Triiodothyronine in Patients with Hepatic Cirrhosis, J of Clin Invest, Sept 1975, 56(3): 643-652

11.Refetoff S, Dewind LT, DeGroot LJ, Familial Syndrome Combining Deaf-mutism, Stippled Epiphyses, Goiter and Abnormally High PBI: Possible Target Organ Refactoriness to Thyroid Hormone, J Clin Endocrinol Metab, 27:279, 1967

12.Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ, The Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone, Endocr Rev, 1993, 14(3):348-399

13.Weiss RE, Refetoff S, Treatment of Resistance to Thyroid Hormone – Primum Non Nocere, J Clin Endocr Metabol, 84(2):401-404.

14.Thyroid Patient Advocacy sponsored a registry of counterexamples, numbering just under 2000 (Mar. 2012). http://www.tpa-uk.org.uk/register_of_counterexamples.php

15.http://www.rcplondon.ac.uk/sites/default/files/the-diagnosis-and-management-of-primary-hypothyroidism-revised-statement-14-june-2011_2.pdf 

16.Saravanan P, Chau F, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM, 2002, Psychological Well-Being in Patients on "Adequate" Doses of L-Thyroxine Results of a Large, Controlled Community-Based Questionnaire Study, Clinical Endocrinology, 2002, 57: 577-585

17.Robert H. Seller, MD and Andrew B. Symons, MD, MS ‘Differential Diagnosis of Common Complaints’, 6th Edition. ISBN: 9781455707720

18.Differential Diagnosis (DDX) Definition: «The distinguishing of a disease or condition from others presenting with similar signs and symptoms,» Merriam-Webster 

19.Differential Diagnosis (DDX) «is a systematic method used to identify unknowns.  This method, essentially a process of elimination, is used by taxonomists to identify living organisms, and by physicians and other qualified professionals to diagnose the specific disease in a patient.  Not all medical diagnoses are differential ones: some diagnoses merely name a set of signs and symptoms that may have more than one possible cause, and some diagnoses are based on intuition or estimations of likelihood.»  Wikipedia: http://en.wikipedia.org/wiki/Differential_diagnosis 

20.Differential Diagnosis is a medical adaption of the process of elimination.  These processes are based upon the logic of disjunctive syllogism, which is known from antiquity as modus tollendo poner

21.Geisler NL, Brooks RM, Come, Let Us Reason, Baker Book House, original printing 1990

22.A. P. Weetman. Whose Thyroid Hormone Replacement is it Anyway?  Clin Endocrinol. 2006;64(3):231-233. 

23.Sharpe M, Carson A, «Unexplained Somatic Symptoms, Functional Syndromes, and Somatization: Do We Need a Paradigm Shift?, Ann Intern Med, 2001, 134:926-930

24.Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ, The Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone, Endocr Rev, 1993, 14(3):348-399

25.Braverman LE, Ingbar SH, Keinwem S, Conversion of Thyroxine (T4) to Triiodothyronine (T3) in Athyreotic Human Subjects, The J Clin Invest, 1970, 49

26.Wrutniak-Cabello C, Casas F, Cabello G, Thyroid Hormone Action in Mitochondria, J Molec Endocrin, (26) 67-77, 2001

27.Vanderpump MPJ, Ahlquist JAO, Franklyn JA, et al., Consensus Statement for Good Practice and Audit Measures in the Management of Hypothyroidism and Hyperthyroidism, BMJ, August 1996

28.UK Guidelines for the Use of Thyroid Function Tests, The Association for Clinical Biochemistry, British Thyroid Association, British Thyroid Fndtn, 2006, www.british-thyroid-association.org/guidelines.htm

29.The Diagnosis and Management of Primary Hypothyroidism, Royal College of Physicians, 2008

30.Goldberg M, The Case For Euthyroid Hypometabolism, Am J Med Sc October, 1960 pgs 479-493

31.Baisier, WV, Hertoghe, J., Beekhaut, W., Thyroid Insufficiency? Is Thyroxine the Only Valuable Drug?, Journal of Nutritional and Environmental Medicine, Vol 11, No. 3, September 2001, pages 159-166

32.Turner S. Patient Counterexample Registry, Thyroid Patient Advocacy

33.Dillman E, Gale C, Green W, et al. Hypothermia in iron deficiency due to altered triiodithyroidine metabolism. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 1980;239(5):377-R381. 

34.Smith SM, Johnson PE, Lukaski HC. In vitro hepatic thyroid hormone deiodination in iron-deficient rats: effect of dietary fat. Life Sci 1993;53(8):603-9.

35.Zimmermann MB, Köhrle J. The Impact of Iron and Selenium Deficiencies on Iodine and Thyroid Metabolism: Biochemistry and Relevance to Public Health. Thyroid 2002;12(10): 867-78.

36.Beard J, tobin B, Green W. Evidence for Thyroid Hormone Deficiency in Iron-Deficient Anemic Rats. J. Nutr. 1989;119:772-778.

37.Jabbar A, Yawar A, Waseem S, Islam N, Ul Haque N, Zuberi L, Khan A, Akhter J. Vitamin B12 deficiency common in primary hypothyroidism. Department of Medicine, Aga Khan University, Karachi, Pakistan. 2008 May;58(5):258-61.

38. Julia Bársony, P. Lakatos, J. Földes and T. Fehér. Effect of vitamin D3 loading and thyroid hormone replacement therapy on the decreased serum 25-hydroxyvitamin D level in patients with hypothyroidism: Acta Endocrinol November 1, 1986 113 329-334 

39.B. CATARGI, F. PARROT-ROULAUD, C. COCHET, D. DUCASSOU, P. ROGER, and A. TABARIN. Thyroid. December 1999, 9(12): 1163-1166. doi:10.1089/thy.1999.9.1163. Published in Volume: 9 Issue 12: January 30, 2009

40.Bjørn G. Nedrebø, Ottar Nygård, Per M. Ueland, and Ernst A. Lien; Plasma Total Homocysteine in Hyper- and Hypothyroid Patients before and during 12 Months of Treatment. Clinical Chemistry September 2001 vol. 47 no. 9 1738-1741

41.JOHN E. JONESt PAUL C. DESPER, STANLEY R. SHANE, AND EDMUND B. FLINK .Magnesium Metabolism in Hyperthyroidism and Hypothyroidism: Journal of Clinical Investigation. Vol. 45, No. 6, 1966

42.Lawrence Wilson, MD .COPPER TOXICITY SYNDROME Revised, July 2011, The Center For Development. http://www.drlwilson.com/articles/copper_toxicity_syndrome.htm 

43.Vivek R Joshi, Ayaz K Mallick, Manjunatha Goud B K, Ravindra Maradi, Maheshwar G Reddy, Raghavendra Tey, Gaurav Shorey. Effect of serum copper concentration and ceruloplasmin on lipid parameters leading to increased propensity to cardiovascular risk. Department of Biochemistry, Melaka Manipal Medical College, Manipal University. ISSN: 0975-8585

44.Iham Amir Al-Juboori , Rafi Al-Rawi, Hussein Kadhem A-Hakeim. Estimation of Serum Copper, Manganese, Selenium, and

45.Zinc in Hypothyroidism Patients. IUFS Journal of Biology Short Communication 121 IUFS J Biol 2009, 68(2): 121-126

46.Rajagopal KR, Abbrecht PH, Derderian SS, Pickett C, Hofeldt F, Tellis CJ, Zwillich CW. Obstructive sleep apnea syndrome and hypothyroidism (a report of three cases)].Ann Intern Med. 1984 Oct; 101(4):491-4. 

47.Rack SK, Makela EH. Hypothyroidism and depression:  a therapeutic challenge Department of Behavioural Medicine and Psychiatry. Ann Pharmacother 2000 Oct; 34(10):1142-5

48.Jonathan Stephen Murray, Rubaraj Jayarajasingh, Petros Perros. Deterioration of symptoms after start of thyroid hormone replacementBMJ.2001 August 11; 323(7308):332-333

49.Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaud P, Bellissant E.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002 Aug 21;288(7):862-71. 

50.C. Orian Truss, M.D. Restoration of Immunologic Competence to Candida Albicans [http://orthomolecular.org/library/jom/1980/pdf/1980-v09n04-p287.pdf]

51.Diabetes Care January 2011 vol. 34 no. Supplement 1 S11-S61 

52.McDermott JH, Coss A, Walsh CH. Celiac disease presenting as resistant hypothyroidism. Thyroid. 2005 Apr;15(4):386-8.

53.BRUCE H. COHEN, MD, DEBORAH R. GOLD, MD. What we know so far.Cleveland Clinic Journal of Medicine Volume 68.No 7; July 2001

54.Rees-Jones RW, Larsen PR. Triiodothyronine and thyroxine content of desiccated thyroid tablets. Metabolism. 1977 Nov;26(11):1213-8

55.Mangieri CN, Lund MH. Potency of United States Pharmacopeia desiccated thyroid tablets as determined by the antigoitrogenic assay in rats. J Clin Endocrinol Metab. 1970 Jan;30(1):102-4

56.Gaby AR. Sub-laboratory hypothyroidism and the empirical use of Armour thyroid. Altern Med Rev. 2004 Jun;9(2):157-79

57.Hertoghe T, Lo Cascio A., Hertoghe J. Considerable improvement of hypothyroid symptoms with two combined T3-T4 medication in patients still symptomatic with thyroxine treatment alone. Anti-Aging Medicine (Ed. German Society of Anti-Aging Medicine-Verlag 2003) 2004;  32-43 

58.Hertoghe T. Many conditions related to age reduce the conversion of thyroxine to triiodothyronine - a rationale for prescribing preferentially a combined T3 + T4 preparation in hypothyroid adults.  Anti-Aging Medical Therapeutics 2000; IV: 138-53 T3-T4 (and T3) treatments work better than T4

59.Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R, Peters TJ, Dayan CM. Partial substitution of thyroxine (T4) with tri-iodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled trial. Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):805-12

60.Kloppenburg M, Dijkmans BA, Rasker JJ. Effect of therapy for thyroid dysfunction on musculoskeletal symptoms. Clin Rheumatol. 1993 Sep;12(3):341-5

61.Hertoghe T, Lo Cascio A., Hertoghe J. Considerable improvement of hypothyroid symptoms with two combined T3-T4 medication in patients still symptomatic with thyroxine treatment alone. Anti-Aging Medicine, Ed. German Society of Anti-Aging Medicine-Verlag 2003- 2004; 32-43

62.Pareira VG, Haron ES, Lima-Neto N, Medeiros-Neto GA. Management of myxedema coma: report on three successfully treated cases with nasogastric or intravenous administration of triiodothyronine. J Endocrinol Invest. 1982;5:331-4

63.Chernow B, Burman KD, Johnson DL, McGuire RA, O'Brian JT, Wartofsky L, Georges LP. T3 may be a better agent than T4 in the critically ill hypothyroid patient: evaluation of transport across the blood-brain barrier in a primate model. Crit Care Med. 1983 Feb;11(2):99-104

64.Arlot S, Debussche X, Lalau JD, Mesmacque A, Tolani M, Quichaud J, Fournier A. Myxoedema coma: response of thyroid hormones with oral and intravenous high-dose L-thyroxine treatment. Intensive Care Med. 1991;17(1):16-8 T3-T4 treatment: adding T3 to T4 results in greater improvement of clinical symptoms and signs in hypothyroid patients

65.Benevicius R, Kazanavicius G, Zalinkovicius R, Prange AJ. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism.  N Engl J Med.1999; 340: 424-9. 

Если в дополнение к приему пищи принимать комбинацию Т3 и Т4, то профилактика зобную болезнь происходит гораздо лучше, чем при приеме исключительно Т4, даже если доза Т4 в 7 раз выше дозировки Т3-Т4. 

66.Devlin WF, Watanabe H. Thyroxin-triiodothyronine concentrations in thryoid powders. J Pharm Sci. 1966 Apr;55(4):390-3

У людей прием Т4-Т3 уменьшает содержание холестерина в сыворотке крови и улучшает рефлексы Ахиллова сухожилия, чем при приеме одного Т4.

67.Alley RA, Danowski TS, Robbins T JL, Weir TF, Sabeh G, and Moses CL. Indices during administration of T4 and T3 to euthyroid adults. Metabolism. 1968;17(2):97-104

При исследовании крыс с гипотиреозом показано, что клеточный эутироидизм в органах достигается только при вскармливании их Т3 и отсутствует при классическом лечении Т4.

68.Escobar-Morreale HF, del Rey FE, Obregon MJ, de Escobar GM. Only the combined treatment with thyroxine and triiodothyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat. Endocrinology. 1996 Jun;137(6):2490-502

69.Escobar-Morreale HF, Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest. 1995 Dec;96(6):2828-38

При лечении только одним Т4 нельзя достигнуть полного клеточного эутироидизма в органах, потому что Т3 – действительно активный гормон.

70.Asper SP Jr, Selenkow HA, and Plamondon CA. A comparaison of the metabolic activities of 3,5,3’-triiodothyronine and l-thyroxine in myxedema. Bull John Hopkins Hosp. 1953; 93: 164

71.Blackburn CM, McConahey WM, Keating FR Jr, Albert A. Calorigenic effects of single intravenous doses of l-triiodothyronine and l-thyroxine in myxedematous persons. J Clin Invest. 1954 Jun;33(6):819-24

72.Gross J, Pitt-Rivers R. Physiological activity of 3:5:3'-L-triiodothyronine. Lancet. 1952 Mar 22;1(12):593-4 

Т3 является более мощным, чем Т4

73.Gross J, Pitt-Rivers R.  3:5:3'-triiodothyronine. 2. Physiological activity. Biochem J. 1953 Mar;53(4):652-7

Факторы, снижающие преобразование Т4 в Т3  -  старение, тучность, болезни, стресс, недоедание и т.д.  -   уменьшают и эффективность применения Т4.

74.Burroughs V, Shenkman L. Thyroid function in the elderly. Am J Med Sci. 1982, 283 (1): 8-17

75.Carter JN, Eastman CJ, Corcoran JM, and Lazarus L. Inhibition of conversion of thyroxine to triiodothyronine in patients with severe chronic illness. Clin Endocrinol. 1976; 5: 587-94

76.Tulp OL and McKee TD Sr.  Triiodothyronine neogenesis in lean and obese LA/N-cp rats. Biochem Biophys Res Communications. 1986; 140 (1): 134-42

77.Katzeff HI, Selgrad C. Impaired peripheral thyroid hormone metabolism in genetic obesity. Endocrinology. 1993; 132 (3): 989-95

78.Croxson MS and Ibbertson HK. Low serum triiodothyronine (T3) and hypothyroidism in anorexia nervosa.  J Clin Endocrinol Metab. 1977; 44: 167-73

79.Harns ARC, Fang SH, Vagenakis AG, and Braverman LE. Effect of starvation, nutriment replacement, and hypothyroidism on in vitro hepatic T4 to T3 conversion in the rat. Metabolism. 1978;27(11):1680-90

80.Opstad PK, Falch D, Öktedalen O, Fonnum F, and Wergeland R.  The thyroid function in young men during prolonged physical exercise and the effect of energy and sleep deprivation. Clin Endocrinol. 1984; 20: 657-69

81.Walfish PG. Triiodothyronine and thyroxine interrelationships in health and disease. Can Med Ass. J 1976, 115: 338-42

Токсические вещества, такие как фенолы, кадмий, ртуть и др., а также лекарства, такие как пропранол, амиодарон и многие другие могут влиять на преобразование Т4 в Т3, стимулируя или мешая ему.

82.Feyes D, Hennemann G and Visser TJ. Inhibition of iodothyronine deiodinase by phenolphtalein dyes. Fed Eur Biomed Sci. 1982; 137(1):40-4

83.Bahn AK, Mills JL, Snyder PJ, Gann PH, Houten L, Bialik O, Hollmann L, and Utiger RD. Hypothyroidism in workers exposed to polybrominated biphenyls. N Engl J Med. 1980; 302: 31-3

84.Ikeda T, Ito Y, Murakami I, Mokuda O, Tominaga M and Mashiba H. Conversion of T4 to T3 in perfused liver of rats with carbontetrachloride-induced liver injury. Acta Endocrinol. 1986;112: 89-92

85.Paier B, Hagmüller K, Nolli Mi, Gonzalez Pondal M, Stiegler C and Zaninovich AA. Changes induced by cadmium administration on thyroxine deiodination an

86.Barregärd L, Lindstedt G, Schütz A, Sällsten G. Endocrine function in mercury exposed chloralkali workers. Occup Envir Med. 1994; 51: 536-40 

Дефицит гормонов (Т3, TSH, соматотропин, инсулин, мелатонин и т.д) и микроэлементов (селен, железо, цинк, медь и т.д) частично блокируют функцию щитовидной железы.

87.Burger AG, Lambert M, Cullen M. Interférence de substances médicamenteuses dans la conversion de T4 en T3 et rT3 chez l’homme. Ann Endocrinol (Paris). 1981,42:461-9

88.Grussendorf M, Hüfner M. Induction of the thyroxine to triiodothyronine converting enzyme in rat liver by thyroid hormones and analogs. Clin Chim Acta. 1977;80:61-6

89.Erickson VJ, Cavalieri RR, Rosenberg LL. Thyroxine-5’-diodinase of rat thyroid, but not that of liver, is dependent on thyrotropin.  Endocrinology. 1982;111:434-40

90.Rezvani I, DiGeorge AM, Dowshen SA, Bourdony CJ. Action of human growth hormone on extrathyroidal conversion of thyroxine to triiodothyronine in children with hypopituitarism. Pediatr Res. 1981;15:6-9

91.Schröder-Van der elst JP, Van der heide D. Effects of streptozocin-induced diabetes and food restriction on quantities and source of T4 and T3 in rat tissues. Diabetes. 1992;41:147-52

92.Gavin LA, Mahon FA, Moeller M. The mechanism of impaired T3 production from T4 in diabetes. Diabetes. 1981;30:694-9

93.Hoover PA, Vaughan MK, Little JC, Reiter RJ. N-methyl-D-aspartate does not prevent effects of melatonin on the reproductive and thyroid axes of male Syrian hamsters. J Endocrinology. 1992;133:51-8

94.Chanoine J-P, Safran M, Farwell AP, Tranter P, Ekenbarger DM, Dubord S, Alex s, Arthur JR, Beckett GJ, Braverman LE, Leonard JL. Selenium deficiency and type II 5’-deiodinase regulation in the euthyroid and hypothyroid rat: evidence of a direct effect of thyroxine. Endocrinology. 1992;130:479-84

95.Arthur JR, Nicol F, Beckett GJ. Selenium deficiency, thyroid hormone metabolism, and thyroid hormone deiodinases. Am J Clin Nutr Suppl. 1993; 57:236S-9S

96.Beard J, Tobin B, and Green W. Evidence for thyroid hormone deficiency in iron-deficient anemic rats. J Nutr. 1989;772-8

97.Fujimoto S, Indo Y, Higashi A, Matsuda I, Kashiwabara N, and Nakashima I.  Conversion of thyroxine into triiodothyronine in zinc deficient rat liver.  J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1986;5:799-805

98.Olin KI, Walter RM, and Keen CL.  Copper deficiency affects selenoglutathione peroxidase and selenodeiodinase activities and antioxidant defense in weanling rats.  Am J Clin Nutr 1994;59:654-8

С другой стороны, излишки гормонов (глюкокортикоиды, АСТН, эстрогены…) и микроэлементы ( йод, литий..) могут замедлить это преобразование.

99.Westgren U, Ahren B, Burger A, Ingemansson S, Melander A.  Effects of dexamethasone, desoxycorticosterone, and ACTH on serum concentrations ot thyroxine, 3,5,3’-triiodothyronine and 3,3’,5’-triiodothyronine.  Acta Med Scand. 1977;202 (1-2): 89-92

100.Heyma P, Larkins RG. Glucocorticoids decrease the conversion of thyroxine into 3,5,3’-triiodothyronine by isolated rat renal tubules. Clin Science. 1982; 62: 215-20

101.Scammell JG, Shiverick KT, Fregly MJ. Effect of chronic treatment with estrogen and thyroxine, alone and combined, on the rate of deiodination of l-thyroxine to 3,5,3’-triiodothyronine in vitro. Pharmacology. 1986;33: 52-7

102.Aizawa T, Yamada T. Effects of thyroid hormones, antithyroid drugs and iodide on in vitro conversion of thyroxine to triiodothyronine. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1981; 8: 215-25

103.Voss C, Schrober HC, Hartmann N. Einfluss von Lithium auf die in vitro-Deioderung von l-Thyroxin in der Ratten leber. Acta Biol Med Germ. 1977; 36:1061-5 

Абсорбция Т4 при приеме внутрь может быть сильно варьироваться (50-73%), тогда как при приеме Т3 она является более эффективной и постоянной (95%)

104.Hays MT. Absorption of oral thyroxine in man. J Clin Endocrinol Metab. 1968; 28 (6):749-56

105.Surks MI, Schodlow AR, Stock Jm, Oppenheimer JH. Determination of iodothyronine absorption and conversion of L-thyroxine using turnover rate techniques. J Clin Invest. 1973; 52:809-11

106.Hays MT. Absorption of triidothyronine in man. J Clin Endocrinol Metab. 1970; 30(5):675-6

Дефекты при коммерческом изготовлении Т4

107.Hubbard WK. FDA notice regarding levothyroxine sodium. Federal register. 1997; 62(157): 1-10

108.Peran S, Garriga MJ, Morreale de Escobar G, Asuncion M, Peran M. Increase in plasma thyrotropin levels in hypothyroid patients during treatment due to a defect in the commercial preparation . J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3192-5

У больных-сердечников с аритмией  отмечается низкий уровень Т3 (и более высокий уровень Т4)

109.Selivonenko VG, Zaika IV. The function of the thyroid and thyrotropic function in patients with chronic ischemic heart disease and rhythm disorders. Lik Sprava. 1998 Jan-Feb;(1):81-3

110.Inama G, Furlanello F, Fiorentini F, Braito G, Vergara G, Casana P. Arrhythmogenic implications of non-iatrogenic thyroid dysfunction.  G Ital Cardiol. 1989 Apr;19(4):303-10 (Hypothyroidism in patients with hyperkinetic ventricular arrhythmias (25%), atrial fibrillation (37.5%) and atrio-ventricular block (37.5%))

111.Vanin LN, Smetnev AS, Sokolov SF, Kotova GA, Masenko VP. Thyroid function in patients with ventricular arrhythmia.  Kardiologiia. 1989 Feb;29(2):64-7 (Hyperthyroidism was diagnosed in 4.8% of 21 patients with persistent ventricular arrhythmias, and latent hypothyroidism was diagnosed in 38.1%)

112.Vanin LN, Smetnev AS, Sokolov SF, Kotova GA, Masenko VP. Study of thyroid function in patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. Kardiologiia. 1989 Jan;29(1):71-4

113.Nesher G, Zion MM. Recurrent ventricular tachycardia in hypothyroidism--report of a case and review of the literature. Cardiology. 1988;75(4):301-6

114.Fredlund BO, Olsson SB. Long QT interval and ventricular tachycardia of "torsade de pointe" type in hypothyroidism. Acta Med Scand. 1983;213(3):231-5

Низкий уровень Т3 и Т4 выявляется у больных с ишемической болезнью.

115.Miura S, Iitaka M, Suzuki S, Fukasawa N, Kitahama S, Kawakami Y, Sakatsume Y, Yamanaka K, Kawasaki S, Kinoshita S, Katayama S, Shibosawa T, Ishii J. Decrease in serum levels of thyroid hormone in patients with coronary heart disease. Endocr J. 1996 Dec;43(6):657-6

Низкий уровень свободного Т3 у больных с коронарным шунтированием увеличивает риск послеоперационных предсердных фибрилляций (этот риск намного выше, чем при отсутствии бета-блокатора)

116.Cerillo AG, Bevilacqua S, Storti S, Mariani M, Kallushi E, Ripoli A, Clerico A, Glauber M. Free triiodothyronine: a novel predictor of postoperative atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2003 Oct;24(4):487-92

Прогрессивно низкий уровень Т3, обнаруженный у больных с ишемической болезнью сердца, приводит к коронарному стенозу и инфаркту. 

117.Telkova IL, Tepliakov AT. Changes of thyroid hormone levels in the progression of coronary artery disease. Arteriosclerosis. Klin Med (Mosk). 2004;82(4):29-34

118.Pavlou HN, Kliridis PA, Panagiotopoulos AA, Goritsas CP, Vassilakos PJ. Euthyroid sick syndrome in acute ischemic syndromes. Angiology. 2002 Nov-Dec;53(6):699-707 

119.Pimenov LT, Leshchinskii LA. Thyroid hormone changes (iodothyroninemia) in patients with acute myocardial infarction, and their clinical significance. Kardiologiia. 1984 Oct;24(10):74-7

Низкий уровень свободного и общего Т3 ( и низкий уровень свободного  Т4 и высокий TSH) выявлены у больных с острым инфарктом миокарда и плохим течением заболевания.

120.Satar S, Seydaoglu G, Avci A, Sebe A, Karcioglu O, Topal M. Prognostic value of thyroid hormone levels in acute myocardial infarction: just an epiphenomenon? Am Heart Hosp J. 2005 Fall;3(4):227-33

Auto-immune thyroidiits is associated with poorer heart indices

121.Zoncu S, Pigliaru F, Putzu C, Pisano L, Vargiu S, Deidda M, Mariotti S, Mercuro G. Cardiac function in borderline hypothyroidism: a study by pulsed wave tissue Doppler imaging. Eur J Endocrinol. 2005 Apr;152(4):527-33 (namely «impairment of systolic ejection, a delay in diastolic relaxation and a decrease in the compliance to the ventricular filling. Several significant correlations were found between the parameters and serum-free T(3) and T(4) and TSH concentrations. Data strongly support the concept of a continuum spectrum of a slight thyroid failure in autoimmune thyroiditis»)

Увеличение заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом и явным гипотиреозом у мужчин способствуют развитию острого инфаркта  миокарда

122.Cerillo AG, Bevilacqua S, Storti S, Mariani M, Kallushi E, Ripoli A, Clerico A, Glauber M. Free triiodothyronine: a novel predictor of postoperative atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2003 Oct;24(4):487-92

Низкие уровни Т3 или Т4 (гипотиреоз) выявлены при сердечной недостаточности

123.Khaleeli AA, Memon N. Factors affecting resolution of pericardial effusions in primary hypothyroidism: a clinical, biochemical and echocardiographic study. Postgrad Med J. 1982 Aug;58(682):473-6

124.Reza MJ, Abbasi AS. Congestive cardiomyopathy in hypothyroidism. West J Med. 1975 Sep;123(3):228-30

125.Rays J, Wajngarten M, Gebara OC, Nussbacher A, Telles RM, Pierri H, Rosano G, Serro-Azul JB. Long-term prognostic value of triiodothyronine concentration in elderly patients with heart failure. Am J Geriatr Cardiol. 2003 Sep-Oct;12(5):293-7 («Lower serum T3 in cardiac failure: the odds ratio for events was 9.8 (95% confidence interval,2.2-43, p=0.004) for patients in the lowest tertile of triiodothyronine, that is, lower than 80 ng/dL, compared with patients with levels above 80 ng/dL»)

126.Pingitore A, Landi P, Taddei MC, Ripoli A, L'Abbate A, Iervasi G. Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure. Am J Med. 2005 Feb;118(2):132-6

127.Klein I, Ojama K.  In: Werner & Ingbar’s The Thyroid, ed. Braverman LE & Utiger RD, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, 62: 799-804

Низкий уровень индекса свободного Т3/реверсивного Т3 у больных с хронической сердечной недостаточностью – очень плохой прогноз

128.Cerillo AG, Bevilacqua S, Storti S, Mariani M, Kallushi E, Ripoli A, Clerico A, Glauber M. Free triiodothyronine: a novel predictor of postoperative atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2003

129.Hamilton MA, Stevenson LW, Luu M, Walden JA. Altered thyroid hormone metabolism in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 1990 Jul;16(1):91-5

130.Kozdag G, Ural D, Vural A, Agacdiken A, Kahraman G, Sahin T, Ural E, Komsuoglu B. Relation between free triiodothyronine/free thyroxine ratio, echocardiographic parameters and mortality in dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2005 Jan;7(1):113-8

Низкий уровень Т3 или Т4 у пациентов-сердечников ассоциируется с повышенным риском остановки сердца/смерть

131.Wortsman J, Premachandra BN, Chopra IJ, Murphy JE. Hypothyroxinemia in cardiac arrest. Arch Intern Med. 1987 Feb;147(2):245-8

132.Iervasi G, Pingitore A, Landi P, Raciti M, Ripoli A, Scarlattini M, L'Abbate A, Donato L. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003 Feb 11;107(5):708-13

Тироидная терапия у больных-сердечников

133.Corrective thyroid therapy is safe in hypothyroid patients with common benign cardiac arrhythmias at the condition that thyroid treatment is started at low doses and then gradually and prudently increased to the adequate dose. The treatment does not trigger an increase in arrhythmia frequency except in rare patients with baseline atrial premature beats. It is, however, associated with an increase in basal, average and maximal heart rates

134.Polikar R, Feld GK, Dittrich HC, Smith J, Nicod P. Effect of thyroid replacement therapy on the frequency of benign atrial and ventricular arrhythmias. J Am Coll Cardiol. 1989 Oct;14(4):999-1002

Тироидная терапия корректирует брадикардию при гипотиреозе

135.Yamauchi K, Takasu N, Ichikawa K, Yamada T, Aizawa T. Effects of long-term treatment with thyroxine on pituitary TSH secretion and heart action in patients with hypothyroidism. Acta Endocrinol (Copenh). 1984 Oct;107(2):218-24 («T4 doses should be adjusted to maintain normal ET/PEP (systolic time intervals) rather than normal serum TSH levels»)

Тироидная терапия корректирует желудочковую аритмию

136.Vanin LN, Smetnev AS, Sokolov SF, Kotova GA, Masenko VP. Thyroid function in patients with ventricular arrhythmia. Kardiologiia. 1989 Feb;29(2):64-7 («Thyroid therapy for hypothyroidism led to the disappearance of paroxysms of ventricular tachycardia and reduced the total number and grades of ventricular extra-systoles in patients with ventricular arrhythmias; moreover, sensitivity to antiarrhythmic agents develop 

Ишемическая болезнь сердца у людей: улучшение тироидного лечения позволяет улучшить самочувствие

137.Barnes BO. Prophylaxis of ischaemic heart-disease by thyroid therapy. Lancet. 1959 Aug 22;2:149-52

138.Holland FW 2nd, Brown PS Jr, Clark RE. Acute severe postischemic myocardial depression reversed by triiodothyronine. Ann Thorac Surg. 1992 Aug;54(2):301-5

139.Israel M. An effective therapeutic approach to the control of atherosclerosis illustrating harmlessness of prolonged use of thyroid hormone in coronary disease. Am J Dig Dis. 1955 June;161-8

140.Yokoyama Y, Novitzky D, Deal MT, Snow TR. Facilitated recovery of cardiac performance by triiodothyronine following a transient ischemic insult. Cardiology. 1992;81(1):34-45

Адекватная замена тироксина при гипотиреозе предотвращает развитие заболеваний коронарных артерий

 

141.Perk M, O’Neill BJ; The effect of thyroid therapy on angiographic artery disease progression. Can J Card. 1997;13(3):273-6

Терапия экстрактом высущенных щитовидных желез улучшает сердечный ритм у людей, трудно поддающийся лечению наперстянкой

142.Zondek H. Myxedema Heart. Munch Med Wochenschr. 1918, 65: 1180-3 

143.Khaleeli AA, Memon N. Factors affecting resolution of pericardial effusions in primary hypothyroidism: a clinical, biochemical and echocardiographic study. Postgrad Med J. 1982 Aug;58(682):473-6

Т3-терапия улучшает результат операций на открытом сердце, особенно при его пересадке

144.Novitzky D, Fontanet H, Snyder M, Coblio N, Smith D, Parsonnet V. Impact of triiodothyronine on the survival of high-risk patients undergoing open heart surgery. Cardiology. 1996 Nov-Dec;87(6):509-15. 

145.Novitzky D, Cooper DK, Chaffin JS, Greer AE, DeBault LE, Zuhdi N. Improved cardiac allograft function following triiodothyronine therapy to both donor and recipient. Transplantation. 1990 Feb;49(2):311-6

Гормональная терапия уменьшает повреждения при экспериментальном инфаркте у крыс

146.Holland FW, Brown PS, Clark RE. Acute severe postischemic myocardial depression reversed by triiodothyronine. Ann Thorac Surg 1992 54: 301-305

Тироидная терапия предотвращает заболевания коронарных артерий и кардиальный фиброз у мышей

147.Yao J, Eghbali M. Decreased collagen mRNA and regression of cardiac fibrosis in the ventricular myocardium of the tight skin mouse following thyroid hormone treatment. Cardiovasc Res. 1992 Jun;26(6):603-7

Тироидная терапия предотвращает повреждения при экспериментальной остановке сердца у собак

148.Facktor MA, Mayor GH, Nachreiner RF, D'Alecy LG. Thyroid hormone loss and replacement during resuscitation from cardiac arrest in dogs. Resuscitation. 1993 Oct;26(2):141-6

Тироидная терапия уменьшала осложнения в виде геморрагического шока у собак

149.Shigematsu H, Shatney CH. The effect of triiodothyronine (T3) and reverse triiodothyronine (rT3) on canine hemorrhagic shock. Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1988 Oct;89(10):1587-93.

150.UK Guidelines for the Use of Thyroid Function Tests (July 2006) http://www.british-thyroid-association.org/info-for-patients/Docs/TFT_guideline_final_version_July_2006.pdf 

151.Amerling R, Winchester JF, Ronco C, «Guidelines have done more harm than good,»Blood Purification 2008;26;73-76.

152.Guirguis-Blake J, Calonge N, Miller T, Siu A, Teutsch S, Whitlock E., «Current processes of the U.S. Preventive Services Task Force: refining evidence-based recommendation development». Ann. Intern. Med 2007; 147(2):117–22.

153.Barton MB, Miller T, Wolff T, et al. «How to read the new recommendation statement: methods update from the U.S. Preventive Services Task Force,» Ann. Intern. Med 2007;147(2):123–7.

154.CEBM > EBM Tools > Finding the Evidence > Levels of Evidence http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels.

155.Atkins D, Best D, Briss PA, et al. (2004). «Grading quality of evidence and strength of recommendations,» BMJ 2004;328 (7454):1490.

156.Tricoci P, Allen JM, Kramer KM, et al. Scientific evidnce underlying the ACC/AHA clincal practice guidelines. JAMA 2009;301(8):831-841.

157.British Thyroid Foundation and NHS Choices: http://www.talkhealthpartnership.com/forum/viewforum.php?f=123 

158.Pritchard EK, «The Linguistic Etiologies of Thyroxine-Resistant Hypothyroidism,» Thyroid Science www.thyroidscience.com – click on «debate.»

159.Gossel, TA, Endocrinology Continuing Education accredited by the Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME), 2005

160.Baskin, HJ, MD, Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and Treatment of Hyperthyroidism and Hypothyroidism, Am Assoc Clin Endocrinol, 2002, Rev 2006

161.Levy EG, Ridgway EC, Wartofsky L, Algorithms for Diagnosis and Management of Thyroid Disorders, www.thyroidtoday.com 2004.

162.The American Thyroid Association provides links to several hypothyroidism related guidelines: «Use of Laboratory Tests in Thyroid Disorders,» «Treatment Guidelines for 

163.Patients with Hyperthyroidism and Hypothyroidism,» and «Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction.»

164.Levy EG, Hypothyroidism Treatment Failure: Differential Diagnosis, www.thyroidtoday.com 2004.

165.Vanderpump MPJ, Ahlquist JAO, Franklyn JA, et al., Consensus Statement for Good Practice and Audit Measures in the Management of Hypothyroidism and Hyperthyroidism, BMJ, August 1996

166.Garber JR, Hennessey JV, Lieberman JA, Morris CM, Talbert RI, Managing the Challenges of Hypothyroidism, Supplement to J of Fam Pract, 2006, www.jponline.com 

167.Kaplan MM, Clinical Perspectives in the Diagnosis of Thyroid Disease, Clin Chem, 1999, 45:8(B) 1377-1383

168.Henryk Zulewski, Beat Müller, Pascale Exer, André R. Miserez and  Jean-Jacques Staub:Estimation of Tissue Hypothyroidism by a New Clinical Score: Evaluation of Patients with Various Grades of Hypothyroidism and Controls: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism March 1, 1997 vol. 82 no. 3 771-776 

169.Tolulope O Olateju and Mark P J Vanderpump. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem 1 November 2006 vol. 43 no. 6 431-440 

170.The Royal College of Physicians Clinical Guidelines: http://www.rcplondon.ac.uk/resources/clinical/guidelines

171.Introduction to Tort: 2/14/2008 http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199292240/strong_ch01.pdf

172.Kirk E, Kvorning SA, Acta Med. Scandinav., Suppl. 184. pp 3-83.  1947

173.Means JH, Lectures on Thyroid, Cambridge, Harvard University Press, pgs 48-49, 1954

174.Baisier, WV, Hertoghe, J., Beekhaut, W., Thyroid Insufficiency? Is Thyroxine the Only Valuable Drug?, Journal of Nutritional and Environmental Medicine, Vol 11, No. 3, September 2001, pages 159-166

175.Gross J, Pitt-Rivers R, 3:5:3'-Triiodothyronine Physilogical Activity, Biochem, Vol 53, pgs 652-57, 1953

176.Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ, The Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone, Endocr Rev, 1993, 14(3):348-399

177.Braverman LE, Ingbar SH, Keinwem S, Conversion of Thyroxine (T4) to Triiodothyronine (T3) in Athyreotic Human Subjects, The J Clin Invest, 1970, 49

178.Saravanan P, Chau F, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM, 2002, Psychological Well-Being in Patients on "Adequate" Doses of L-Thyroxine Results of a Large, Controlled Community-Based Questionnaire Study, Clinical Endocrinology, 2002, 57: 577-585

179.Turner S. Register of Counterexamples to T4 monotherapy. http://www.tpa-uk.org.uk/register_of_counterexamples.php

180.John Saunders. The practice of clinical medicine as an art and as a science. Med Humanities 2000;26:18-22 doi:10.1136/mh.26.1.18 

181.Wilson James L. Adrenal Fatigue, The 21st Century Stress Syndrome. Smart Publications. ISBN 1-890572-15-2

182.General Medical Council. Good Medical Practice: Providing good clinical care. http://www.gmc-uk.org/guidance/good_medical_practice/good_clinical_care_index.asp

183.Lowe, J.C.: Thyroid hormone replacement therapies: ineffective and harmful for many hypothyroid patients. Thyroid Science, 1(1):C1-21, 2006. http://www.thyroidscience.com/Criticism/lowe.dec.2006/t4%2 0vs%20t4t3%20studies.htm

184.Bunevicius, R., Kazanavicius, G., Zalinkevicius, R., et al.: Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N. Engl. J. Med., 340:424-429, 1999.

185.Escobar-Morreale, H.F., Botella-Carretero, J.I., Gómez-Bueno, M., et al.: Thyroid hormone replacement therapy in primary hypothyroidism: a randomized trial comparing L-thyroxine plus liothyronine with L-thyroxine alone. Ann. Intern. Med., 142(6): 412-424, 2005.1 

186.Appelhof, B.C., Fliers, E., Wekking, E.M., et al.: Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine Monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(5):2666-2674, 2005.

187.Walsh, J.P., Shiels, L., Mun Lim, E.E., et al.: Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 88(10):4543-4550, 2003.

188.Saravanan, P., Chau, W.F., Roberts, N., et al.: Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community- based questionnaire study. Clin. Endocrinol.(Oxf.), 57(5):577-585, 2002.

189.Sawka, A.M., Gerstein, H.C., Marriott, M.J., et al.: Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3’-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 88(10):4551-4555, 2003.

190.Walsh, J.P.: Dissatisfaction with thyroxine therapy: could the patients be right? Curr. Opin. Pharmacol., 2:717–722, 2002.

191.Clyde, P.W., Harari, A.E., Getka, E.J., and Shakir, K.M.M.: Combined levothyroxine plus liothyronine compared with levothyroxine alone in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial. J.A.M.A., 290:2952-2958, 2003.

192.Cassio, A., Cacciari, E., Cicgnani, A., et al.: Treatment of congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine? Pediatrics, 111(5): 1055-1060, 2003.

193.Mangieri, C.N. and Hund, M.H.: Potency of United States Pharmacopeia desiccated thyroid tablets as determined by the antigoitrogenic assay in rats. J. Clin. Endocrinol. Metab., 30:102-104, 1970

194.Saravanan, P., Simmons, D.J., Greenwood, R., et al.: Partial substitution of thyroxine (T4) with tri-iodothy-ronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(2):805-812, 2005.

195.Grozinsky-Glasberg, S., Fraser, A., Nahshoni, E., et al.: Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothy

196.Lowe, J.C.: Stability, effectiveness, and safety of desiccated thyroid . . . . Thyroid Science 4(3):C1-12, 2009 11 roidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91:2592-2599, 2006.

197.Cobb, W.E. and Jackson, I.M.: Drug therapy reviews: management of hypothyroidism.Am. J. Hosp. Pharm., 35(1):51-58, 1978.

198.Bastemir, M., Akin, F., Alkis, E., et al.: Obesity is associated with increased serum TSH level, independent of thyroid function. Swiss. Med. Wkly., 137(29-30): 431-434, 2007.

199.Bunevicius, R. and Prange, A.J.: Mental improvement after replacement therapy with thyroxine plus triiodothyronine: relationship to cause of hypothyroidism. Int. J. Neuropsychopharmacol., 3(2):167-174, 2000.

200.Bunevicius, R., Jakubonien, N., Jurkevicius, R., et al.: Thyroxine vs thyroxine plus triiodothyronine in treatment of hypothyroidism after thyroidectomy for Graves’ disease. Endocrine, 18(2):129-133, 2002

201.The SIGN Guide to the AGREE guideline appraisal instrument.. http://www.sign.ac.uk/methodology/agreeguide/index.html.

202.Royal College of Physicians. 4 February 2009: ‘Patients need UK medicines strategy’ http://www.politics.co.uk/opinion-formers/royal-college-of-physicians/article/patients-need-uk-medicines-strategy-says-rcp

203.Armour Thyroid (USP) and combined thyroxine/ tri-iodothyronine as Thyroid Hormone Replacement. A Statement from the British Thyroid Association Executive Committee November 2007- http://www.british-thyroid-association.org/Guidelines/Docs/Armour_nov_07.pdf

204.Turner S, The Thyroid Patient Advocacy (TPA Response to the British Thyroid Association’s (BTA) Statement on the Use of Combination Thyroxine/Triiodothyronine (Liothyronine) Therapy, Thyroid Patient Advocacy  www.tpa-uk.org.uk/resp_bta_t4t3.pdf 

205.Thyroid Science: Letters Related to Dr. Lowe's Rebuttal to the British Thyroid Association http://www.thyroidscience.com/letters/letters.bta.htm 

206.Cooper, D.S.: Combined T4 and T3 therapy—back to the drawing board. J.A.M.A., 290:3002-3004, 2003.

207.Gorowski, T., Pucilowska, J., and Wernic, K.: Comparative effects of desiccated thyroid gland and sodium salt of L-thyroxine in the treatment of hypothyroidism. Pol. Tyg. Lek., 44(32-33):768-770, 1989.

208.Krenning, E.P., Docter, R., Visser, T.J., et al.: Replacement therapy with L-thyroxine: serum thyroid hormone and thyrotropin levels in hypothyroid patients changing from desiccated thyroid to pure thyroxine substitution therapy. Neth. J. Med., 28(1):1-5, 1981.

209.Felt, V. and Nedvidkova, J.: Comparison of treatment with L-thyroxine and a dried thyroid gland preparation in patients with hypothyroidism. Vnitr. Lek., 28 (11):1067-1073, 1982.

210.Cobb, W.E. and Jackson, I.M.: Drug therapy reviews: management of hypothyroidism. Am.J. Hosp. Pharm., 35(1):51-58, 1978.

211.Wartofsky, L.: Combined levotriiodothyronine and levothyroxine therapy for hypothyroidism: are we a step closer to the magic formula? Thyroid, 14(4):247-248, 2004.

212.Rodriguez, T., Lavis, V.R., Meininger, J.C., et al.: Substitution of liothyronine at a 1:5 ratio for a portion of levothyroxine: effect on fatigue, symptoms of depression, and working memory versus treatment with levothyroxine alone. Endocr. Pract., 11:223–233,2005.

213.Kosowicz, J., Horst-Sikorska, W., Lacka, K., et al. Outcome of treating hypothyroidism with thyreoideum. Pol. Tyg. Lek, 48(27-28):599-602, 1993.

214.Warszawie, C.M.K.P.: Treatment of hypothyroidism with L-thyroxine. Pol. Tyg. Lek, 48(27-28):605-608, 1993.

215.Singh, S.P., Feldman, E.B., and Carter, A.C.: Desiccated thyroid and levothyroxine in hypothyroidism:comparison in replacement therapy. N.Y. State J. Med., 72(9):1045-1048, 1972.

216.Sawin, C.T., Hershman, J.M., Fernandez-Garcia, R., et al.: A comparison of thyroxine and desiccated thyroid in patients with primary hypothyroidism. Metabolism, 27(10):1518-1525, 1978.

217.Smith, R.N., Taylor, S.A., and Massey, J.C.: Controlled clinical trial of combined triiodothyronine andthyroxine in the treatment of hypothyroidism. Brit. Med. J., 4:145-148, 1970.

218.McGavack, T.H. and Reckendorf, H.K.: Therapeutic activity of desiccated thyroid substance, sodium Lthyroxine and D, L-triiodothyronine: a comparative study. Am. J. Med., 20:774-777, 1956.

219.J Clin Endocrinol Metab 91:2592–2599, 2006)

220.Celi FS, Zemskova M, Linderman JD, et al., The pharmacodynamic equivalence of levothyroxine and liothyronine.  A randomized, double-blind, cross-over study in thyroidectomized patients., Clin Endocrinol, 2010 May; 72(5) 709-715, doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03700.x.

221.Avantika C. Waring et.al. Thyroid Function and Mortality in Older Men: A Prospective Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism January 11, 2012 jc.2011-2684 

222.Bjørn O. Åsvold, Lars J. Vatten, Kristian Midthjell and Trine Bjøro; November 2, 2011, doi: 10.1210/jc.2011-1724: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism January 1, 2012 vol. 97 no. 1 93-99 

223.Joffe R, Blank DW, Post RM, Uhde TW. Decreased triiodothyronines 

in depression: A preliminary report. BIOLOGICAL PSYCHI 1985; 

20: 922-925.

224.Cooke RG, Joffe RT, Levitt AJ. T3 augmentation of antidepressant 

treatment in T4-replaced thyroid patients. J CLIN PSYCHI 1992; 

53, 1 (Jan): 16-18. 

225.Gelenberg AJ. T3 + T4 = success. BIOLOGICAL THERAPIES IN PSYCHI 

NEWS-LTR 1992; 15, 4 (April): 14.

226.Dommisse J. T3 is at least as important as T4 in all hypothyroid patients.J Clin Psychiatry. 1993 Jul;54(7):277-9.

227.Whybrow PC (1994): The therapeutic use of triiodothyronine and high dose thyroxine in psychiatric disorder. Acta Medica Austriaca 21:47-5

228.CHOPRA IJ: Euthyroid sick syndrome: is it a misnomer? J Clin Endocrinol Metab 82: 329-334, 1997.

229.Leslie J. De Groot. Dangerous Dogmas in Medicine: The Nonthyroidal Illness Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism January 1, 1999 vol. 84 no. 1 151-164 

230.Chester Ridgway et.al. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med. 2000;160:526-534. 

231.O’Reilly DS. Thyroid function tests-time for a reassessment. BMJ. 2000;320:1332–4.

232.Ferreti E et. al Evaluation of the Adequacy of Levothyroxine Replacement Therapy in Patients with Central Hypothyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism March 1, 1999 vol. 84 no. 3 924-929 

233.Turner S. Thyroid Patient Advocacy Hypothyroid Patient Survey: http://www.tpa-uk.org.uk/tpauk_survey.pdf

234.Turner S. Thyroid Patient Advocacy. Register of Counterexamples. http://www.tpa-uk.org.uk/register_of_counterexamples.php

235.Po.AL, Kendall MJ.. Causality assessment of adverse effects: when is re-challenge ethically acceptable? Drug Saf.2001;24(11):793-9.

236.The Royal College of Physicians «Patients need UK medicines strategy» Press Release. http://www.politics.co.uk/opinion-formers/press-releases/health/patients-need-uk-medicines-strategy-says-rcp-$1266188$365674.htm